Tuberculosis is an infection disease caused by Mycobacterium tuberculosis bacteria (Mtb). It is responsible for the death of 1.5 millions every year. One of the actual problems that encumber its control is the trends in first-line antimicrobial treatment resistance. For this reason, the search for new drugs and the study of combinations of existing drugs are essential in batting the disease. Mathematical modelling is a support tool for biomedical research that allows, among other things, to study the bacterial population behaviour in order to improve the understanding of the system dynamics. Individual based models (IBM) allow simulation of a group of individuals or agents, which interact with each other and with their environment. Therefore, they are appropriate to address this type of problems. This project is framed is a part of the new collaboration with the "Hospital Clínic de Barcelona" research group led by Dr.Julià González. The principal purpose of this project is the development of an IBM model of an Mtb in vitro culture that allows the test of drugs effects over the bacterial population. First of all, the basic model without antibiotic was developed. It is described with the ODD Protocol (Overview - Design Concepts - Details) and it is implemented in NetLogo platform. The drugs interaction was later added to the basic model, in order to study their effects on bacterial population effect. Four antibiotic action mechanisms were considered: irreparable and reparable injuries, the action over DNA replication and over the cell membrane composition and its structure. These action mechanisms were coded through an index that allows the modification of four variables, depending on the antibiotic quantity inside the bacteria: viability index, maintenance energy, duplication time and nutrient flow. The basic model behaviour is analysed through four parameters (yield, maximum nutrient uptake coefficient, duplication time and maintenance energy) and their effect over multiple output variables (time to the first division, growth rate, final number of bacteria, average bacteria volume and average nutrient uptake rate). In the antibiotic model, the results show that when the damages caused are irreversible, the bacterial growth can be inhibited. However, when the damages are reversible the bacteria grow but slowly due to the increase in maintenance energy, a similar effect produced when the DNA replication or the bacterial feeding capacity are hindered.

La tuberculosi és una malaltia infecciosa causada per la bactèria Mycobacterium tuberculosis (Mtb), responsable de més d'1.5 milions de morts cada any. Un dels problemes actuals que més dificulten el seu control és l'aparició de resistències als medicaments de primera línia. Per aquest motiu, la recerca de nous medicaments i l'estudi de combinacions dels existents és essencial per combatre la malaltia. La modelització matemàtica és una eina de suport en la recerca biomèdica que permet, entre d'altres, estudiar el comportament de les poblacions bacterianes per ajudar a entendre'n la dinàmica. En concret, els models basats en l'individu (IBM) permeten la simulació amb agents o individus que interactuen entre ells i amb el seu entorn, i per tant són adequats per adreçar aquest tipus de problemes. Aquest treball s'emmarca en l'inici d'una col·laboració amb el grup de recerca de l'Hospital Clínic de Barcelona liderat pel Dr. Julià González. L'objectiu principal és el desenvolupament d'un model IBM d'un cultiu de Mtb in vitro que permeti l'assaig de l'efecte dels medicaments sobre la població de bacteris. En primer lloc s'ha desenvolupat un model bàsic que no conté antibiòtics, que es descriu mitjançant el Protocol ODD (Overview - Design Concepts - Details) i s'implementa en la plataforma NetLogo. Sobre aquest model s'ha afegit la interacció dels medicaments per estudiar l'efecte que provoca sobre la població bacteriana. S'ha considerat quatre mecanismes d'acció dels antibiòtics: els que provoquen danys reparables i no reparables, l'acció sobre la replicació del seu ADN i sobre l'estructura i composició de la membrana cel·lular. Aquests mecanismes d'acció s'han codificat amb un índex que permet la modificació de quatre variables en funció de la quantitat d'antibiòtic a l'interior del bacteri: l'índex de viabilitat, l'energia de manteniment, el temps de duplicació cel·lular i el flux de nutrient. S'ha analitzat el comportament del model bàsic mitjançant l'estudi de quatre paràmetres (rendiment, coeficient de consum màxim d'aliment,temps de duplicació cel·lular i constant de manteniment) i el seu efecte sobre diverses variables de sortida (temps fins la primera divisió, taxa de creixement, nombre bacteris final, volum mitjà dels bacils i velocitat mitjana de consum de nutrient). En el model amb antibiòtic, els resultats mostren que, quan els danys provocats són irreversibles, pot inhibir-se el creixement de la població. En canvi, quan els danys són reparables els bacteris creixen però de forma més lenta degut a l'elevat cost de manteniment que pateixen, un efecte similar a l'observat quan es dificulten la replicació de l'ADN o la capacitat del bacteri per alimentar-se.

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis (Mtb), responsable de más de 1.5 millones de muertes al año. Uno de los problemas actuales que más dificultan su control es la aparición de resistencias a los medicamentos de primera línea. Por éste motivo, la búsqueda de nuevos medicamentos i el estudio de combinaciones de los ya existentes es esencial para combatir la enfermedad. La modelización matemática es una herramienta de soporte para la investigación biomédica que permite, entre otros, estudiar el comportamiento de las poblaciones bacterianas para ayudar a entender su dinámica. En concreto, los modelos basados en individuos (IBM) permiten la simulación con agentes o individuos que interactúan entre ellos y con su entorno, y por lo tanto son adecuados para dirigir éste tipo de problemas. Éste trabajo se enmarca en el inicio de la colaboración con el grupo de investigación del Hospital Clínic de Barcelona liderado por el Dr. Julià González. El objetivo principal es el desarrollo de un modelo IBM de un cultivo Mtb in vitro que permita el ensayo del efecto de los medicamentos sobre la población de bacterias. Se ha desarrollado un modelo básico sin antibióticos, que se describe mediante el Protocolo ODD (Overview - Design Concepts - Details) y se implementa en la plataforma NetLogo. Se ha añadido la interacción de los medicamentos para estudiar el efecto que provoca sobre la población. Se ha considerado cuatro mecanismos de acción de los antibióticos: los que provocan daños reparables y no reparables, la acción sobre la replicación del ADN i sobre la estructura i composición de la membrana celular. Éstos mecanismos se han codificado con un índice que permite la modificación de cuatro variables en función de la cantidad de antibiótico en el interior de la bacteria: índice de viabilidad, energía de mantenimiento, tiempo de duplicación y flujo de nutriente. Se ha analizado el comportamiento del modelo básico mediante el estudio de cuatro parámetros (rendimiento, consumo máximo, tiempo de duplicación y constante de mantenimiento) y su efecto sobre diversas variables de salida (tiempo hasta la primera división, tasa de crecimiento, número de bacterias final, volumen medio de los bacilos y velocidad mediana de consumo de nutriente). En el modelo con antibiótico, los resultados muestran que, cuando los daños provocados son irreversibles, puede inhibirse el crecimiento de la población. Sin embargo, cuando los daños son reparables las bacterias crecen pero de forma más lenta debido al coste elevado de mantenimiento que padecen, un efecto similar al observado cuando se dificulta la replicación del ADN o la capacidad de la bacteria para alimentarse.