Las neoplasias mieloproliferativas (NM) son un grupo de enfermedades clonales de la célula hematopoyética madre. Entre las NM clásicas se encuentran la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP). Durante muchos años el diagnóstico de estas patologías se hacía por exclusión utilizando biomarcadores de clonalidad poco específicos. En el año 2005, la descripción de la mutación JAK2V617F supuso un avance importante en el diagnóstico de estas patologías. Posteriormente, se han descrito mutaciones en otros genes como mutaciones en MPL, TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, c-CBL, EZH2, IKZF1 y LNK, en distintas neoplasias mieloides y en porcentaje variable. Aun así, ninguno de estos genes son marcadores específicos de ninguna NM y todavía existe un porcentaje elevado de pacientes con TE y MFP sin un marcador de clonalidad conocido. Además, todos estos genes se han descrito como eventos genéticos implicados en la transformación de una NM a leucemia mieloide aguda. El objetivo de este proyecto fue estudiar varios marcadores moleculares en neoplasias mieloproliferativas Philadelphia negativas. En primer lugar, se estudió la modulación de la carga alélica JAK2V617F en pacientes con PV o TE que recibieron tratamiento citoreductor y a su vez se analizó la dinámica natural de la carga alélica en pacientes que no recibieron tratamiento. Posteriormente, se analizaron la presencia de alteraciones en los genes previamente mencionados, en distintos grupos de pacientes. En primer lugar, se analizó la presencia de mutaciones en TET2, ASXL1, IDH1, IDH2 y CBL en un grupo de pacientes JAK2 y MPL negativos, para determinar la frecuencia de alteraciones de estos genes en este grupo de pacientes y determinar su valor en el diagnóstico de estas patologías. En segundo lugar, se estudió la presencia de mutaciones en estos genes incluyendo EZH2, IKZF1 y LNK para estudiar la incidencia y el valor pronóstico de estas alteraciones en las NM que progresan a mielofibrosis.

Myeloproliferative neoplasms are a group of clonal disorders of the hematopoietic progenitors. The classical MPN include the polycythemia vera (PV), the essential thrombocythemia and the primary myelofibrosis (PMF). For many years the diagnosis of a MPN was done by exclusion using different biomarkers of clonality. In 2005, the description of the JAK2V617F was a major step in the diagnosis of these malignancies. Afterwards, mutations in other genes as MPL, TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, c-CBL, EZH2, IKZF1 and LNK have been described in different myeloid malignancies in variable frequency. Nevertheless alterations in these genes are not disease specific and still remains a high percentage of ET and PMF patients without a molecular marker of clonality. In addition, alteration in these genes have also been described as genetic events involved in the progression of a MPN to acute myeloid leukemia. The aim of this project was the study several molecular markers in myeloproliferative neoplasms Philadelphia negative. Firstly, we analyzed the modulation of the JAK2V617F allele burden in PV and ET patients who received cytoreductive therapy with hydroxicarbamide and we also analysed the natural evolution of the JAK2V617F allele burden in patients who did not received any cytoreductive therapy. We performed two additional projects where we analyzed the presence of mutations in the aforementioned genes in two different cohorts of patients. Firstly we analyzed mutations in TET2, ASXL1, IDH1, IDH2 and CBL in patients JAK2 and MPL negative, to determine the frequency of mutations in these genes and their role in the diagnosis of these malignancies. Secondly, we to study the frequency of mutation in these genes, but also in EZH2, IKZF1 and LNK in PV and ET patients who underwent myelofibrotic transformation to study the incidence of mutations in these genes and their role in the myelofibrotic transformation of a MPN.