Relevance of death receptors in nervous system: role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and targets for therapy

Abstract

L’apoptosi és un procés fisiològic que controla el nombre de cèl·lules en organismes superiors. L’apoptosi està estrictament regulada i s’ha vist que està implicada en la patogènesi d’algunes malalties del sistema nerviós. En aquest sentit, un excés de mort cel·lular contribueix a les malalties neurodegenerati- ves, mentre que, el seu dèficit és una de les raons del desenvolupament de tumors. El punt principal de regulació del procés apoptòtic és l’activació de les caspases, cisteïna-proteases que tenen especificitat pels residus aspàrtic. Les caspases es poden activar per dos mecanismes principals: (1) alliberament de citocrom C dels mitocondris alterats al citoplasma i (2) l’activació dels receptors de la membrana anomenats receptors de mort (DR, de l’anglès death receptor). Aquests receptors s’han caracteritzat extensament en el sistema immunitari, mentre que en el sistema nerviós les seves funcions són encara desconegudes. El present article se centra en el paper dels DR en la patogènesi de malalties neurodegeneratives i suggereix el seu potencial des del punt de vista terapèutic. També es descriuen diverses molècules intracel·lulars caracteritzades per la seva habilitat en la modulació dels DR. Entre elles, presentem dues noves proteïnes – lifeguard i FAIM – que s’expressen específicament al sistema nerviós.

Apoptosis is a strictly controlled, physiological process by which the number of cells in metazoan organisms is regulated. Recently, it has been shown that apoptosis is involved in the pathogenesis of certain nervous system diseases. Excess cell death is thought to contribute to neurodegenerative disorders while defects in apoptosis lead to the development of neopla- sias. Regulation of apoptosis primarily occurs through the activation of caspases, cysteine proteases that specifically cleave aspartic acid residues. Caspases are activated by two mechanisms: (1) release of cytochrome C from mitochondria to the cytoplasm and (2) activation of plasma membrane death receptors (DRs). These latter proteins have been widely characterized in the immune system, whereas in the nervous system their function remains elusive. In this article we focus on the role of DRs in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and on the potential of these proteins as therapeutic targets. We also discuss several intracellular molecules that modulate DR activation. Among these, we introduce two novel proteins, Lifeguard and FAIM, which are specifically expressed in the nervous system.