Unexpected complexity in the molecular diagnosis of spastic paraplegia 11

Abstract

Cis-Regulatory Elements; Genetic diagnosis, Spastic paraplegia

Elementos reguladores Cis; Diagnóstico genético, Paraplejia espástica

Elements reguladors Cis; Diagnòstic genètic, Paraplegia espàstica

Background: Spastic paraplegia 11 (SPG11) is the most prevalent form of autosomal recessive hereditary spastic paraplegia, resulting from biallelic pathogenic variants in the SPG11 gene (MIM *610844). Methods: The proband is a 36- year- old female referred for genetic evaluation due to cognitive dysfunction, gait impairment, and corpus callosum atrophy (brain MRI was normal at 25- years- old). Diagnostic approaches included CGH array, next- generation sequencing, and whole transcriptome sequencing. Results: CGH array revealed a 180 kb deletion located upstream of SPG11. Sequencing of SPG11 uncovered two rare single nucleotide variants: the novel variant c.3143C>T in exon 17 (in cis with the deletion), and the previously reported pathogenic variant c.6409C>T in exon 34 (in trans). Whole transcriptome sequencing revealed that the variant c.3143C>T caused exon 17 skipping. Conclusion: We report a novel sequence variant in the SPG11 gene resulting in exon 17 skipping, which, along with a nonsense variant, causes Spastic Paraplegia 11 in our proband. In addition, a deletion upstream of SPG11 was identified in the patient, whose implication in the phenotype remains uncertain. Nonetheless the deletion apparently affects cis- regulatory elements of the gene, suggesting a potential new pathogenic mechanism underlying the disease in a subset of undiagnosed patients. Our findings further support the hypothesis that the origin of thin corpus callosum in patients with SPG11 is of progressive nature.

Antecedentes: La paraplejia espástica 11 (SPG11) es la forma más prevalente de paraplejia espástica hereditaria autosómica recesiva, resultado de variantes patogénicas bialélicas en el gen SPG11 (MIM *610844). Métodos: El probando es una mujer de 36 años remitida para evaluación genética debido a disfunción cognitiva, alteración de la marcha y atrofia del cuerpo calloso (la RM cerebral era normal a los 25 años). Los enfoques diagnósticos incluyeron array de CGH, secuenciación de nueva generación y secuenciación del transcriptoma completo. Resultados: El array CGH reveló una deleción de 180 kb localizada aguas arriba de SPG11. La secuenciación de SPG11 descubrió dos variantes raras de un solo nucleótido: la nueva variante c.3143C>T en el exón 17 (en cis con la deleción), y la variante patogénica previamente descrita c.6409C>T en el exón 34 (en trans). La secuenciación del transcriptoma completo reveló que la variante c.3143C>T causaba la omisión del exón 17. Conclusiones: Informamos de una nueva variante de secuencia en el gen SPG11 que resulta en la omisión del exón 17, que, junto con una variante sin sentido, causa la Paraplejía Espástica 11 en nuestro probando. Además, se identificó una deleción aguas arriba de SPG11 en el paciente, cuya implicación en el fenotipo sigue siendo incierta. No obstante, la deleción parece afectar a elementos reguladores cis del gen, lo que sugiere un posible nuevo mecanismo patogénico subyacente a la enfermedad en un subconjunto de pacientes no diagnosticados. Nuestros hallazgos apoyan aún más la hipótesis de que el origen de la delgadez del cuerpo calloso en pacientes con SPG11 es de progresión

Antecedents: la paraplegia espàstica 11 (SPG11) és la forma més freqüent de paraplegia espàstica hereditària autosòmica recessiva, resultant de variants patògenes bial·lèliques en el gen SPG11 (MIM *610844). Mètodes: La provada és una dona de 36 anys derivada per a una avaluació genètica per disfunció cognitiva, deteriorament de la marxa i atròfia del cos callós (la RM cerebral era normal als 25 anys). Els enfocaments de diagnòstic van incloure la matriu de CGH, la seqüenciació de nova generació i la seqüenciació del transcriptoma sencer. Resultats: la matriu CGH va revelar una supressió de 180 kb situada aigües amunt de SPG11. La seqüenciació de SPG11 va descobrir dues variants de nucleòtids únics rares: la nova variant c.3143C>T a l'exó 17 (en cis amb la supressió) i la variant patògena c.6409C>T prèviament informada a l'exó 34 (en trans). La seqüenciació sencera del transcriptoma va revelar que la variant c.3143C>T va provocar el salt de l'exó 17. Conclusió: informem d'una nova variant de seqüència en el gen SPG11 que provoca un salt de l'exó 17, que, juntament amb una variant sense sentit, provoca la paraplegia espàstica 11 al nostre proband. A més, es va identificar una supressió aigües amunt de SPG11 en el pacient, la implicació del qual en el fenotip segueix sent incerta. No obstant això, aparentment, la supressió afecta els elements reguladors cis del gen, cosa que suggereix un potencial nou mecanisme patogènic subjacent a la malaltia en un subconjunt de pacients no diagnosticats. Els nostres resultats recolzen encara més la hipòtesi que l'origen del cos callós prim en pacients amb SPG11 és de naturalesa progressiva.