Paper de la PAP en la resposta inflamatoria durant la pancreatitis aguda

Abstract

Estudi elaborat a partir d’una estada al Institut national de la santé et de la recherche médicale, França, entre setembre i octubre del 2006. La PAP va ser identificada inicialment com una proteïna de secreció, que apareixia al suc pancreàtic després de la inducció d’una pancreatitis aguda experimental. Per la PAP s’ha suggerit diferents funcions, algunes no relacionades en aparença, però les més interessants en el camp de la pancreatitis són les activitats antiapoptótiques, mitogéniques i, especialment, antiinflamatóries. Per aprofundir en aquests aspectes de la PAP, s’ha emprat un model de ratolí PAP-/- per observar els efectes de la deleció del gen de la PAP durant la pancreatitis aguda.Per induir la pancreatitis es va fer servir el model de administració de ceruleina a dosi supra-màximes. En aquestes condicions es va observar que en els animals PAP-/-, la severitat del procés era menor. Els marcadors de necrosi pancreàtica, lipasa i amilasa, van presentar nivells menors en els animals PAP-/- que en els corresponents wild type. Per contra, el nombre de PMN infiltrats i la producció de citoquines pro-inflamatories va ser major en el pàncreas dels animals PAP-/-. La intensitat de la resposta inflamatòria observada suggereix que en condicions fisiològiques, el paper anti-inflamatori de la PAP es prou rellevant. Això ja s’havia suggerit en estudis in vitro, en els que es va demostrar que l’activitat antiinflamatòria de la PAP depenia de la via de transducció de senyal Jak/STAT/SOCS3. Aquesta hipòtesi s’ha comprovat in vivo, monitoritzant el nivell d’activació de STAT3 en els pàncreas dels animals després de la inducció de la pancreatitis.Tot plegat confirma que les funcions antiinflamatòries descrites in vitro per la PAP també es poden observar in vivo, de manera que la PAP sembla ser un agent important en la resposta de les cèl•lules pancreàtiques durant la pancreatitis aguda.

Report for the scientific sojourn at the Institut national de la santé et de la recherche médicale, France, from setember and october 2006. PAP was first identified as an additional secretory protein, appearing in rat pancreatic juice after induction of experimental pancreatitis. Several functions have been suggested for PAP, some of them being apparently unrelated. However, what makes that protein unique and especially interesting is that it can be mitogenic, anti-apoptotic and anti-inflammatory, suggesting that PAP is a key regulatory factor. To gain further insight into this problem we used a PAP-/- mouse model to assess in vivo the consequences of PAP deletion on pancreas during acute pancreatitis. Induction by supra-maximal doses of caerulein was used to induce pancreatitis In this model we found that pancreatic necrosis was less severe in PAP-/- mice than in wild-type. Amylase and lipase serum levels, two specific markers of severity, were lower in PAP-/-. By contrast, PMN leukocyte accumulation and pro-inflammatory cytokine expression were increased in pancreas from PAP-/- mice. The intensity of inflammation in the absence of PAP, although necrosis was limited, suggests that, in physiological conditions, the anti-inflammatory activity of PAP is quite strong. In vitro studies demonstrated that the anti-inflammatory function of PAP involves the Jak/STAT3/SOCS3 pathway. To comprove this hypothesis in vivo, it was monitored STAT3 activity in the pancreas of wild-type and PAP-/- mice. Altogether, these results show that the anti-inflammatory functions described in vitro for PAP are also observed in vivo. Therefore, PAP appears as a key factor in the pancreatic response to acute pancreatitis injury.